Tiểu nhóm a2 3 chủ Đề 9 mô hình 3d pharmacophore trong thiết kế phân tử thuốc (2025)

MỤC LỤC Pharmacophore đi từ ligand phân tử hoạt chất có tác dụng sinh COCAIN - Cấu trúc phức tạp 5 Các thuốc tê nhân tạo được tạo nên từ cấu trúc của COCAIN: 6 MỘT VÍ DỤ KHÁC VỀ PHARM

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

BỘ MÔN HOÁ DƯỢC

====⥈⦽⥈====

TIỂU NHÓM A2.3

CHỦ ĐỀ 9: MÔ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE

TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ THUỐC

GV hướng dẫn: GS.TS Thái Khắc Minh

MỤC LỤC

Pharmacophore đi từ ligand (phân tử hoạt chất có tác dụng sinh

COCAIN - Cấu trúc phức tạp 5

Các thuốc tê nhân tạo được tạo nên từ cấu trúc của COCAIN: 6

MỘT VÍ DỤ KHÁC VỀ PHARMACOPHORE ĐI TỪ LIGAND

Một số thuốc phát triển dựa trên cấu trúc đó 8

Khả năng gắn kết của Epinephrine tại 3 điểm trên thụ thể

Bethanechol tác dụng trên thụ thể Muscarin 12

Các dạng mô hình của pharmacophore 12

Khả năng chuyển vị của các nhóm chức ảnh hưởng gì tới hiệu quả

Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu bằng mô hình pharmacophore 14

Phương pháp SOSA Error! Bookmark not defined.

Định nghĩa Pharmacophore

_ Định Nghĩa: Tập hợp đặc điểm không gian và cấu trúc cần thiết để đảm bảo tương tác của phân tử với đích tác động sinh học, chịu trách nhiệm cho phản ứng sinh học của đích tác động

_ Không được coi là 1 phân tử thực tế nào hay cấu trúc kết hợp nào mà giải thích cho khả năng tương tác của một nhóm chất với đích tác động của nó

Có 2 loại là Ligand-based (đi từ ligand) và Structure-based (đi từ cấu trúc tác động)

Ứng dụng: Sàng lọc ảo, thiết kế denovo, tối ưu hóa cấu trúc khởi nguồn,

Hình 1 Cách để xây dựng một pharmacophore

Ví dụ:

Cấu trúc pharmacophore có tác dụng ức chế loại virus có tên là APMV-1 (virus gây bệnh gà rù) là dị vòng morpholine Các thuốc kháng loại virus này được phát triển dựa trên cấu trúc đó

Cấu trúc của dẫn xuất Fluoroquinolone (kháng sinh kháng lao) và một số

vị trí trong cấu trúc của dẫn xuất Fluoroquinolone

đã được nghiên cứu hiện nay

Được mô tả bằng các điểm:: khả năng cho nhận hydrogen, tích điện âm dương, tương tác vòng thơm, kị nước, -> một tập hợp các nhóm nhóm chức có thể liên kết với 1 mục tiêu

Cách xác định pharmacophore: các vòng, các nguyên tử, các điểm giả định

Ví dụ:

_ Muốn gắn với nhóm phenyl (alanin) thì trong cấu trúc pharmacophore có vòng thơm

_ Muốn gắn với nhóm NH2 (acid amin) nếu nhóm NH2 tích điện dương thì cấu trúc pharmacophore tích điện âm hay nhóm NH2 có khả năng nhận cho liên kết H thì nhóm đối diện pharmacophore có trung tâm cho nhận lk H _ Muốn gắn với nhóm OH thì gắn cấu trúc tích

có khả năng cho nhận liên kết hydro

—> Giả sử cấu trúc pharmacophore thoả các điều kiện trên thì có thể kết luận rằng cấu trúc pharmacophore đó có thể gắn kết được với mục tiêu tác động này

Ái lực mạnh hay yếu phụ thuộc vào nhóm thế gắn vào cấu trúc mục tiêu

Pharmacophore đi từ ligand (phân tử hoạt chất có

tác dụng sinh học)

COCAIN - Cấu trúc ph ứ c tạp → ngư ờ i ta nghiên c ứ u các pharmacophore cần thiết

Pharmacophore của COCAIN hay thuốc gây

tê chính là nhóm benzoyl

và nhóm amin

Cocain không gắn trực tiếp vào các thụ thể kích thích truyền thống, mà

thay vào đó nó tác động lên các protein vận chuyển dopamine (DAT),

norepinephrine (NET), và serotonin (SERT) Bằng cách ức chế các "thụ thể

vận chuyển" này, cocain làm tăng nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh trong khe synapse, dẫn đến các hiệu ứng sinh lý và tâm lý mạnh mẽ như hưng phấn, tăng nhịp tim, và gây nghiện

Một số thuốc tê nhân tạo được tạo nên từ cấu trúc của COCAIN:

LIDOCAIN

Sự điều chỉnh cấu trúc giữa cocain và lidocain:

_ Thay nhóm ester bằng nhóm amid: Đây là sự thay đổi quan trọng nhất

Nhóm ester trong cocain dễ bị thủy phân bởi các enzyme, đặc biệt là esterase, làm giảm thời gian tác dụng của thuốc và dẫn đến nhiều tác dụng phụ Nhóm amid trong lidocain bền hơn với thủy phân, do đó thuốc có tác dụng lâu hơn và ít bị phân hủy nhanh chóng trong cơ thể

_ Giảm tính gây nghiện và độc tính: Một trong những mục tiêu của việc

phát triển lidocain là giảm tính gây nghiện của cocain Việc loại bỏ cấu trúc vòng piperidin và thay thế bằng chuỗi alkyl đã giảm bớt các tác dụng kích thích lên hệ thần kinh trung ương, từ đó giảm nguy cơ gây nghiện

PROCAIN

Sự điều chỉnh cấu trúc giữa cocain và procain:

● Thay nhóm tropan bằng nhóm amino alkyl:

Procain thay thế vòng tropan phức tạp của cocain bằng một chuỗi diethylamino ethyl đơn giản Chuỗi này vẫn duy trì tính kỵ nước và tính

kiềm (do có nitrogen) để tương tác với các kênh ion, nhưng giảm thiểu khả

năng gây nghiện và giảm độc tính

● Nhóm ester vẫn giữ lại:

Nhóm ester (-COO-) trong cocain, nối giữa nhân thơm và vòng tropan,

cũng được giữ lại trong procain, nhưng với một vài sự điều chỉnh nhỏ Nhóm ester này đóng vai trò quan trọng trong việc tương tác với kênh ion natri, giúp ngăn cản sự truyền tín hiệu thần kinh, từ đó tạo ra tác dụng gây

tê

Tuy nhiên, do vẫn giữ nhóm ester, procain cũng dễ bị phân hủy bởi enzyme esterase trong máu, điều này giải thích tại sao thời gian tác dụng của procain ngắn hơn so với các thuốc gây tê thuộc nhóm amid như lidocain

● Nhân thơm (vòng benzen) giữ lại:

Cả cocain và procain đều giữ nguyên nhân thơm (vòng benzen), vì phần

này đóng vai trò quan trọng trong khả năng kỵ nước của phân tử, giúp nó thâm nhập vào màng tế bào thần kinh để tác động lên các kênh ion natri

Do tính ưa nước của nhóm -NH₂, procain có khả năng kém thâm nhập

qua màng lipid của tế bào thần kinh trung ương hơn so với cocain Điều

này góp phần làm giảm các tác dụng lên não và hệ thần kinh trung ương của procain, giúp nó ít gây kích thích và không gây nghiện như cocain

Sự đơn giản hóa cấu trúc này làm giảm khả năng cocain tương tác với các protein khác trong não (đặc biệt là protein vận chuyển dopamine - DAT), do đó giảm nguy cơ gây nghiện và tác dụng phụ không mong muốn

Đặc điểm dược lý của procain so với cocain:

● Tác dụng gây tê cục bộ: Cả cocain và procain đều có khả năng ức chế

kênh natri (Na⁺) trên màng tế bào thần kinh, ngăn chặn sự khử cực của màng tế bào và gián đoạn tín hiệu đau

● Thời gian tác dụng ngắn hơn: Procain có thời gian tác dụng ngắn hơn so

với cocain do dễ bị phân hủy bởi enzyme esterase trong cơ thể

● Tính an toàn cao hơn: Procain không có tính gây nghiện và ít tác động

lên hệ thần kinh trung ương hơn so với cocain Điều này là do sự đơn giản hóa cấu trúc và loại bỏ phần vòng tropan, giúp procain trở nên an toàn hơn khi sử dụng lâm sàng

MỘT VÍ DỤ KHÁC VỀ PHARMACOPHORE ĐI TỪ LIGAND (MORPHIN)

Cấu trúc quan trọng nhất và tác dụng:

● N bậc 3, nhóm thế nhỏ

● C trung tâm không nối H

● Nhóm phenyl nối C trung tâm

● 2C nối C trung tâm và N bậc 3

Tác dụng: Xương sống giảm đau của morphin

Một số thuốc phát triển dựa trên cấu trúc đó

Codein

● Gắn thêm nhóm methyl vào OH phenol

● Giảm đau kém hơn morphin, ít gây nghiện hơn

● Dùng phối hợp aspirin hay paracetamol

● Giảm ho (ít dùng)

Các dẫn chất hydrogen hóa Δ7-8, thêm OH ở C14

R=H (Oxymorphon)

R=CH3 (Oxycodon)

● Có tác dụng giảm đau mạnh, gây nghiện

mạnh

Các dẫn chất do thay đổi nhóm N-CH3 (Nalbuphin)

Giảm đau tốt

Không gây lệ thuộc thuốc

Pharmacophore đi từ mục tiêu tác động

Khả năng gắn kết của Epinephrine tại 3 điểm trên thụ thể

adrenergic

Cấu trúc lập thể của epinephrine, hay chính xác hơn là sự sắp xếp không gian của

các nhóm chức xung quanh các nguyên tử carbon bất đối, đóng vai trò quan trọng

trong khả năng gắn kết của nó với các thụ thể adrenergic (α và β) và do đó ảnh

hưởng đến tác dụng sinh học của nó

Phần phenyl gắn kết với receptor bằng

liên kết Van der Waals

Nhóm OH tạo liên kết hydro với thụ thể

N bậc 2 tích điện dương tạo liên kết ion

với acid amin tích điện âm trên thụ thể

Một cấu trúc bất kì có 3 điểm pharmacophore đặc trưng như epinephrine thì sẽ có khả năng gắn kết với thụ thể adrenergic, nhưng mà ái lực gắn kết sẽ phụ thuộc vào những nhóm thế gắn trên cấu trúc đó và sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào tính chất thân nước hay thân dầu của nó

Đồng phân R có 3 điểm gắn kết Đồng phân S có 2 điểm gắn kết

Epinephrine có một trung tâm lập thể ở nguyên tử carbon α nằm gần nhóm amin

Sự thay đổi trong cấu trúc lập thể của phân tử này, chẳng hạn như thay đổi đồng phân R/S (hay dạng L/D), có thể ảnh hưởng đến cách epinephrine tương tác với các thụ thể:

1 Khả năng gắn kết với thụ thể: Đồng phân R (L-epinephrine) có khả năng gắn kết mạnh hơn với các thụ thể adrenergic so với đồng phân S Điều này do thụ thể có các vùng liên kết mà chỉ một cấu hình lập thể cụ thể mới có thể phù hợp

2 Tác dụng sinh học: Do sự thay đổi về khả năng gắn kết, hiệu quả hoạt động của epinephrine cũng sẽ thay đổi Chẳng hạn, L-epinephrine có hoạt tính sinh học mạnh hơn và được sử dụng phổ biến trong lâm sàng, trong khi đồng phân

S có hoạt tính yếu hơn hoặc có thể không có tác dụng sinh học đáng kể

Tóm lại, thay đổi cấu trúc lập thể của epinephrine sẽ làm thay đổi đáng kể khả năng gắn kết của nó với thụ thể và do đó ảnh hưởng đến tác dụng sinh học

Bethanechol tác dụng trên thụ thể Muscarin

Bethanechol có cấu trúc gần giống với Acetylcholine → gắn lên thụ thể Muscarin giống với ACh

Liên kết ion: nhóm amin bậc 4 của bethanechol liên kết ion với các nhóm anion trên thụ thể muscarin

Liên kết hydro: Nhóm ester cuae bethanechol liên kết hydro với các amino acid trong thụ thể

Tương tác VanderWaals: các tương tác yếu này giúp ổn định phực hợp giữa bethenechol và thụ thể muscarin

Các dạng mô hình của pharmacophore

Ngoài ra liên kết theo mô hình 3 điểm, một số còn có thể liên kết theo mô

hình 4 điểm

- Pharmacophore được thể hiện bằng nhóm cho và nhận liên kết hydro:

+ Nhóm cho liên kết hydro: Nhóm

hydroxyl: (-OH); Nhóm amine:

NH2, -NH); Nhóm carboxyl: (-COOH); Nhóm thiol: (-SH)

+ Nhóm nhận liên kết hydro: Nhóm

carbonyl: (C=O) - bao gồm

aldehyde và ketone; Nhóm ether:

(R-O-R'); Nhóm nitro: (-NO2);

Nhóm amide: (-C(=O)NR2); Nhóm phosphate: (-PO4)

Khả năng chuyển vị của các nhóm chức ảnh hưởng gì tới hiệu quả pharmacophore ?

+ Tính ổn định của cấu trúc: Nếu các nhóm chức có khả năng chuyển vị dễ

dàng, có thể dẫn đến sự thay đổi trong cấu trúc không gian của hợp chất, làm giảm tính ổn định và khả năng tương tác với thụ thể

+ Khả năng tương tác: Chuyển vị có thể ảnh hưởng đến khả năng tạo liên

kết hydro hoặc các tương tác khác với thụ thể Nếu nhóm chức không ở vị trí tối ưu, khả năng tương tác với mục tiêu sinh học sẽ bị suy giảm

+ Tính chọn lọc: Khả năng chuyển vị có thể làm thay đổi đặc tính chọn lọc

của hợp chất đối với các thụ thể khác nhau, dẫn đến sự giảm hiệu quả hoặc tăng cường hoạt tính không mong muốn

+ Kinh nghiệm cấu trúc hoạt tính: Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học có

thể chỉ ra rằng các nhóm chức cần được giữ ở vị trí nhất định để duy trì hoạt tính, và chuyển vị có thể làm mất hiệu quả đó

Câu hỏi: Nhóm chức ester có bao nhiêu nhóm nhận liên kết H?

Nhóm chức ester (-COOR) có khả năng nhận liên kết hydro thông qua nhóm carbonyl (C=O) của nó Cụ thể, nhóm carbonyl có thể nhận liên kết hydro từ các nhóm chức cho liên kết hydro, như hydroxyl (-OH) hoặc amine (-NH2)

=> Vậy, trong một phân tử ester, có một nhóm chức carbonyl duy nhất có khả năng nhận liên kết hydro

Ứng dụng

Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu bằng mô hình pharmacophore

Việc tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu bằng mô hình pharmacophore có thể xác định, định dạng ra những pharmacophore quan trọng Từ đó, tiến hành sàng lọc trên cơ

sở dữ liệu và cho ra được cấu trúc hoàn toàn khác với cấu trúc ban đầu, nhưng

mà cho cùng tác dụng sinh học Người ta đã cho thử nghiệm các cấu trúc này và cho ra được những kết quả tương đối khả quan

Trong quá trình sàng lọc mô hình 3D-pharmacophore cần lưu ý các cơ sở dữ liệu phải thỏa điều kiện sử dụng của hoạt chất có khả năng dùng làm thuốc Nếu hoạt chất không có khả năng dùng làm thuốc mà sàng lọc được ra và đem đi tối ưu hóa thì sẽ tăng khả năng thất bại Vì vậy, có những luật và nhóm chức mô tả các dẫn chất không dùng làm thuốc để mình ứng dụng và loại trừ bớt Điển hình là luật 5 Lipinski

Luật 5 Lipinski:

Các chất có hấp thu và thấm kém khi chất có:

● Nhiều hơn 5 nhóm cho hydroxy

● Phân tử lượng lớn 500

● LogP lớn hơn 5

● Nhiều hơn 10 nhóm nhận hydro

Những chất có hấp thu và thấm kém tức là dùng bằng đường uống kém khi mà chất đó vi phạm 2 trong 4 điều luật 5 Lipinski

Việc sàng lọc này giúp tăng cường hiệu quả trong quá trình phát triển thuốc, bảo đảm rằng các hợp chất được nghiên cứu có khả năng thành công cao và an toàn cho người sử dụng

Phương pháp SOSA (chuyển tác dụng phụ thành tác dụng chính)

Trong quá trình thiết kế thuốc dựa vào ligand → PP SOSA: thuốc có tác dụng

Aspirin

Tác dụng chính: giảm đau, hạ sốt, kháng viêm Tác dụng phụ: ức chế kết tập tiểu cầu với liều cao

→ Chuyển aspirin từ liệu 500mg, 325mg thành 81mg/viên; mỗi ngày dùng một viên để phòng ngừa

Topiramate

Tác dụng chính: trị bệnh động kinh tất cả các thể

Tác dụng phụ: làm sụt cân → Giảm liều topiramate để bào chế thuốc giảm cân, giảm sự thèm ăn

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Archana Kumari , Rajesh K. Singh (2020) Morpholine as ubiquitous pharmacophore in medicinal chemistry: Deep insight into the

structure-activity relationship (SAR)

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0045206819318395

2 Sapna Joshi, Divya Yadav & Rakesh Yadav (2021) Fluoroquinolones: a review on anti-tubercular activity https://link.springer.com/article/10.1007/s00706-021-02806-7

3 Anshul Tiwari, Sakshi Singh (2022) Bioinformatics

4 R.A. Lewis, F. Sirockin (2017) Comprehensive Medicinal Chemistry III

5 Samson O. Oselusi,  Samuel A. Egieyeh (2024) Computers in Biology and Medicine

6 Role of in silico stereoelectronic properties and pharmacophores in aid of discovery of novel antimalarials, antileishmanials, and insect repellents

In “Advances in Mathematical Chemistry” Eds: S.C Basak, G Restrepo and J.L Villaveces Bentham Science Publishers, 2014, in press -

Scientific Figure on ResearchGate

7 Ligand Binding, Activation, and Agonist Trafficking - Scientific Figure

on ResearchGate Available from:

8 Chagas, Caroline Manto et al “Drug metabolites and their effects on the development of adverse reactions: Revisiting Lipinski’s Rule of Five.”

International Journal of Pharmaceutics 549 (2018): 133–149

-HẾT-